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引爆肿瘤“小炸弹” 扩大免疫杀伤力

更新时间:2020-07-10 16:33点击:

  细胞焦亡是近年来被证实和广泛关注的一种新的程序性细胞死亡方式,表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂,导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。细胞焦亡是机体的天然免疫反应,在抗感染过程中发挥重要作用。

  2014年至2017年间,细胞焦亡的研究发生重大进展,中国科学院院士、北京生命科学研究所研究员邵峰课题组的研究重新定义了焦亡的概念。2018年细胞死亡命名委员会将焦亡修正为:一种依赖于Gasdermin(GSDM)家族蛋白形成质膜膜孔的可调控的细胞坏死,细胞焦亡有时但并不总因炎症性Caspase的活化而完成。

  邵峰在接受《中国科学报》专访时表示,GSDM家族蛋白介导的细胞焦亡为肿瘤免疫治疗药物研发提供了新的思路,GSDM家族蛋白也成为潜在的肿瘤免疫治疗的生物标志物,这类蛋白的激动剂很有可能成为抗肿瘤药物研发的新方向。

  过去近30年里,这个有趣且重要的生物学现象吸引了国内外很多课题组去探究其分子机制。在早期研究中,这种因细菌毒素而引起的细胞死亡一直被误认为是细胞凋亡的一种。2001年后,少数研究人员开始意识到,这种伴随着炎性进展的细胞死亡,是一种裂解性死亡,在形态学上与经典的细胞凋亡有明显差异,并将这种细胞死亡命名为焦亡。

  2015年,邵峰课题组鉴定到细胞焦亡特异性的关键效应分子Gasdermin D(GSDMD),当机体的免疫受体识别细菌感染信号后,会通过caspase1/11等蛋白酶切割并活化GSDMD,诱发细胞焦亡,激活抗细菌免疫反应。

  2016年,邵峰课题组进一步研究发现,GSDMD以及整个GSDM家族蛋白(GSDMA~E)被活化后会在细胞膜上打孔,最终导致细胞膜破裂,细胞同时释放出炎症因子等物质。

  该项工作彻底澄清了细胞焦亡是裂解性细胞死亡的本质,焦亡过程中会发生细胞膜通透直至破裂。而在传统的细胞凋亡过程中,细胞膜不仅不会发生通透,还会翻出一个信号分子,诱发巨噬细胞对凋亡细胞的及时清除。因此焦亡和凋亡是性质相反的两种细胞死亡方式。

  “也就是说,细胞焦亡通过炎性物质及细胞内容物的释放,向整个机体发出警示和动员”信号,而细胞凋亡是一种安静的死亡,介导正常的生理发育过程。”邵峰举例,“蝌蚪变青蛙的发育过程中其尾巴会消失,此过程中细胞的死亡是凋亡,它不会对机体产生其他影响,更不会诱发炎症反应。”

  除GSDMD外,其它的GSDM蛋白如何被激活尚不清楚。“如果形象地将GSDM家族蛋白看成一个个小炸弹,它们都能炸开细胞膜,只不过每个小炸弹的引爆方式不同。因此,我们需要探索每个小炸弹的引爆方式,也就是GSDM家族蛋白的活化机制。”邵峰说。

  2017年,邵峰课题组曾在《自然》报道,GSDME能够被caspase-3切割而释放其膜打孔活性。此前,caspase-3一直被认为是细胞凋亡的标志,响应各种内源和外源信号,GSDME的活化机制说明细胞焦亡在非感染性的生物过程中也发挥重要作用。

  今年3月,美国哈佛医学院和波士顿儿童医院教授Judy Lieberman及其实验室博士张志斌在《自然》报道,毒性淋巴细胞(包括杀伤性T细胞和自然杀伤细胞)分泌的颗粒酶B能通过caspase-3间接或直接切割活化GSDME,诱导癌细胞发生焦亡,抑制肿瘤生长。

  今年4月,邵峰组在《科学》报道,毒性淋巴细胞分泌的颗粒酶A可直接切割和活化GSDMB,诱导靶细胞发生焦亡。这条通路的激活同样也可以显著促进小鼠对肿瘤的免疫清除。

  邵峰表示,这些研究证明,毒性淋巴细胞可以通过GSDM家族蛋白介导的焦亡而杀死靶细胞,是机体细胞免疫的重要效应机制。鉴于杀伤性T细胞通过颗粒酶杀死靶细胞也是肿瘤免疫的执行机制,因此,GSDM蛋白也成为肿瘤免疫治疗的潜在靶点。

  发表Lieberman论文的同一期《自然》,背靠背报道了邵峰与北京大学化学与分子工程学院特聘研究员刘志博的合作研究,他们通过新型生物正交体系发现细胞焦亡可以诱发强烈的抗肿瘤免疫反应。

  研究团队设计了一种全新的化学生物学方法,首先将活化的GSDM蛋白连接和锚定在纳米颗粒上,利用纳米颗粒的特殊性质,把GSDM蛋白带到小鼠肿瘤组织内。随后,研究人员给小鼠注入一种特殊的化学小分子,该小分子可以打开GSDM和纳米颗粒的连接,释放出GSDM蛋白并转位至细胞膜上打孔,诱导肿瘤细胞焦亡。

  研究人员发现,同时注射了带有GSDM的纳米颗粒和化学小分子的小鼠体内的肿瘤几乎完全消失。

  虽然小鼠的肿瘤被全部清除,但这并不是因为所有的肿瘤细胞都发生了焦亡。邵峰强调:“事实上,大概只有15%的肿瘤细胞内的GSDM蛋白被激活。”这些少部分肿瘤细胞发生焦亡后,由于释放了一些炎症因子,进而会激活很强的T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

  “虽然只有15%,但这足以有效改变肿瘤免疫微环境。”邵峰表示,“一个可能的解释是,机体的肿瘤微环境中只存在很少量有能力杀死肿瘤细胞的杀伤性T细胞。但GSDM蛋白诱导部分肿瘤细胞发生焦亡,正向放大了抗肿瘤免疫反应,导致肿瘤微环境里出现了大量有效的杀伤性T细胞。但其中的具体机制我们目前还不清楚。”

  邵峰表示,该研究是第一次以强有力的直接实验数据,揭示肿瘤细胞焦亡可以很强地激活机体的抗肿瘤免疫反应。

  免疫治疗被认为是让肿瘤“治愈”成为可能的最有前景的新兴癌症治疗方法。细胞焦亡的研究表明,如果能让肿瘤细胞发生焦亡,或者想办法让T细胞通过焦亡的方式杀死肿瘤细胞,将是肿瘤免疫治疗的一个潜在有效方法。

  GSDM家族中,GSDMD蛋白在各种组织和细胞中广泛表达,其它的GSDM蛋白则在消化道和皮肤等组织中的表达水平相对较高。Lieberman和邵峰团队的研究也发现,癌细胞有时会倾向于将某些GSDM蛋白的表达降低或沉默掉,或是通过突变使其丧失介导细胞焦亡的功能。

  “也就是说,癌细胞有时会把小炸弹扔掉或废掉,因为这些小炸弹万一被引爆了,对肿瘤的生长是不利的。”有趣的是,GSDMD在绝大部分肿瘤中都维持了高水平的表达,邵峰表示,如果有一个小分子,可以活化GSDM家族蛋白,特别是GSDMD,那么就有可能将该小分子开发成药物,“引爆”肿瘤细胞中的“小炸弹”。

  虽然开发这样的药物一般需要很长时间,但邵峰希望这些基础科学的发现能尽快被应用到临床肿瘤治疗中,造福病人。

  目前,邵峰正和相关医生以及临床方面的专家开展合作,积极探索将GSDM家族蛋白开发成肿瘤免疫治疗生物标志物的可能性。

  现有的免疫治疗药物只在少数几种癌症中显示出疗效,且响应率一般不足20%。对于很多类型的癌症,接受免疫治疗的病人群体在预后上显示不出统计学差异。邵峰推测,如果能选择和针对GSDM蛋白高表达的癌症患者进行免疫治疗,根据他们的研究发现,也许能更容易看到免疫治疗药物的治疗效果。


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